Staidéar ionchasach ceannródaíoch: Osclaíonn teicneolaíocht meitiliúcháin ctDNA fola bunaithe ar PCR ré nua faireachais MRD le haghaidh ailse cholaireicteach

Le déanaí, d’fhoilsigh JAMA Oncology (IF 33.012) toradh taighde tábhachtach [1] ón bhfoireann an Ollaimh Cai Guo-ring ó Ospidéal Ailse Ollscoil Fudan agus an Ollaimh Wang Jing ó Ospidéal Renji i Scoil an Leighis Ollscoil Jiao Tong Shanghai, i gcomhar le KUNYUAN BIOLOGY: “Brath Luath ar Ghalar Iarmharach Móilíneach agus Srathú Riosca do Chéim I go III Ailse Cholaireicteach trí Mheitileáil DNA Meall i gcúrsaíocht agus Srathú Riosca)”. Is é an staidéar seo an chéad staidéar il-ionaid ar domhan a chuireann teicneolaíocht meitileála ilghéine ctDNA fola bunaithe ar PCR i bhfeidhm chun athiompú ailse cholaireicteach a thuar agus monatóireacht a dhéanamh ar athiompú, rud a sholáthraíonn cosán agus réiteach teicniúil níos cost-éifeachtaí i gcomparáid le modhanna teicneolaíochta braite MRD atá ann cheana féin, a bhfuiltear ag súil go bhfeabhsóidh sé go mór úsáid chliniciúil réamhaisnéis agus monatóireachta athiompú ailse cholaireicteach, agus go bhfeabhsóidh sé go suntasach marthanacht agus cáilíocht beatha othar. Rinne an iris agus a heagarthóirí measúnú ard ar an staidéar freisin, agus liostaíodh é mar pháipéar molta tábhachtach san eagrán seo, agus tugadh cuireadh don Ollamh Juan Ruiz-Bañobre ón Spáinn agus don Ollamh Ajay Goel ó na Stáit Aontaithe athbhreithniú a dhéanamh air. Tuairiscíodh an staidéar freisin ag GenomeWeb, meán bithleighis ceannródaíoch sna Stáit Aontaithe.

Is meall urchóideach coitianta sa chonair ghastraistéigeach sa tSín é ailse cholaireicteach (CRC). Léiríonn sonraí ó Ghníomhaireacht Idirnáisiúnta um Thaighde ar Ailse (IARC) in 2020 go gcuireann 555,000 cás nua sa tSín thart ar 1/3 den domhan san áireamh, agus an ráta minicíochta ag léim go dtí an dara háit i measc ailsí coitianta sa tSín; cuireann 286,000 bás thart ar 1/3 den domhan san áireamh, agus is í an cúigiú cúis is coitianta le básanna ailse sa tSín í. An cúigiú cúis báis sa tSín. Is fiú a thabhairt faoi deara go bhfuil céimeanna I, II, III agus IV TNM ag 18.6%, 42.5%, 30.7% agus 8.2% faoi seach i measc na n-othar a ndearnadh diagnóis orthu. Tá níos mó ná 80% de na hothair sna céimeanna meánacha agus déanacha, agus tá meiteastáis i bhfad i gcéin chomhuaineacha nó heitreacrónacha chuig an ae agus na scamhóga ag 44% díobh, rud a théann i bhfeidhm go mór ar an tréimhse marthanais, a chuireann sláinte ár gcónaitheoirí i mbaol agus a chruthaíonn ualach trom sóisialta agus eacnamaíoch. De réir staitisticí an Ionaid Náisiúnta Ailse, is é an meánmhéadú bliantúil ar chostas cóireála ailse cholaireicteach sa tSín ná thart ar 6.9% go 9.2%, agus is féidir le caiteachas sláinte pearsanta othar laistigh de bhliain amháin ón diagnóis 60% d'ioncam an teaghlaigh a chlúdach. Tá othair ailse ag fulaingt ón ngalar agus faoi bhrú mór eacnamaíoch freisin [2].
Is féidir nócha faoin gcéad de na léasanna ailse cholaireicteach a bhaint go máinliachta, agus dá luaithe a bhraitear an meall, is airde an ráta marthanais cúig bliana tar éis obráid radacach máinliachta, ach tá an ráta athfhillte foriomlán tar éis obráid radacach fós thart ar 30%. Is iad na rátaí marthanais cúig bliana d'ailse cholaireicteach i measc dhaonra na Síne ná 90.1%, 72.6%, 53.8% agus 10.4% do chéimeanna I, II, III agus IV, faoi seach.
Is cúis mhór le hathfhillteach meall tar éis cóireála radacach é an galar iarmharach íosta (MRD). Le blianta beaga anuas, tá dul chun cinn tapa déanta ar theicneolaíocht braite MRD le haghaidh meall soladacha, agus tá roinnt staidéar breathnóireachta agus idirghabhálacha troma tar éis a dhearbhú gur féidir le stádas MRD iar-obráide an riosca go dtarlóidh athfhillteach iar-obráide ailse cholaireicteach a léiriú. Tá na buntáistí ag baint le tástáil ctDNA nach bhfuil sé ionrach, simplí, tapa, le hinrochtaineacht ard samplach agus le héagsúlacht meall a shárú.
Deir treoirlínte NCCN na Stát Aontaithe maidir le hailse drólainne agus treoirlínte CSCO na Síne maidir le hailse cholaireicteach araon, chun riosca athfhillteach iar-obráide a chinneadh agus ceimiteiripe aidiúvach a roghnú in ailse drólainne, gur féidir le tástáil ctDNA faisnéis phrognóiseach agus réamhinsinteach a sholáthar chun cabhrú le cinntí cóireála aidiúvach d'othair a bhfuil ailse drólainne céim II nó III orthu. Mar sin féin, díríonn formhór na staidéar atá ann cheana ar mhútais ctDNA bunaithe ar theicneolaíocht seicheamhaithe ard-tréchur (NGS), a bhfuil próiseas casta, am luaidhe fada agus costas ard aige [3], le heaspa beag ginearálúcháin agus leitheadúlacht íseal i measc othar ailse.
I gcás othair ailse cholaireicteach céim III, cosnaíonn monatóireacht dhinimiciúil ctDNA bunaithe ar NGS suas le $10,000 le haghaidh cuairte aonair agus teastaíonn tréimhse feithimh suas le dhá sheachtain. Leis an tástáil meitileála ilghéine sa staidéar seo, ColonAiQ®, is féidir le hothair monatóireacht dhinimiciúil ctDNA a fháil ar an deichiú cuid den chostas agus tuarascáil a fháil i chomh beag le dhá lá.
De réir na 560,000 cás nua ailse cholaireicteach sa tSín gach bliain, tá éileamh níos práinní ar mhonatóireacht dhinimiciúil ag na hothair chliniciúla den chuid is mó a bhfuil ailse cholaireicteach céim II-III orthu (tá an cion thart ar 70%), ansin sroicheann méid an mhargaidh monatóireachta dinimiciúil MRD ar ailse cholaireicteach na milliúin duine gach bliain.
Is léir go bhfuil tábhacht thábhachtach eolaíoch agus phraiticiúil ag baint leis na torthaí taighde. Trí staidéir chliniciúla ionchasacha ar scála mór, tá sé deimhnithe gur féidir teicneolaíocht meitiliúcháin ilghéine ctDNA fola bunaithe ar PCR a úsáid chun athiompú ailse cholaireicteach a thuar agus monatóireacht a dhéanamh ar athiompú le híogaireacht, tráthúlacht agus cost-éifeachtúlacht araon, rud a chuireann ar chumas leigheas beacht leas a bhaint as níos mó othar ailse. Tá an staidéar bunaithe ar ColonAiQ®, tástáil meitiliúcháin ilghéine le haghaidh ailse cholaireicteach arna forbairt ag KUNY, a bhfuil a luach feidhme cliniciúil i scagthástáil agus i ndiagnóis luath deimhnithe ag staidéar cliniciúil lárnach.
Thuairiscigh Gastroenterology (IF33.88), an iris idirnáisiúnta is fearr i réimse na ngalar gastraistéigeach in 2021, torthaí taighde il-ionaid Ospidéal Zhongshan in Ollscoil Fudan, Ospidéal Ailse in Ollscoil Fudan agus institiúidí leighis údarásacha eile i gcomhar le KUNYAN Biological, rud a dheimhnigh feidhmíocht den scoth ColonAiQ® ChangAiQ® i scagthástáil luath agus i ndiagnóis luath ailse cholaireicteach, agus rinne sé iniúchadh ar dtús ar an gcumas feidhme a d'fhéadfaí a úsáid i monatóireacht prognóis ailse cholaireicteach freisin.

Chun bailíochtú breise a dhéanamh ar fheidhm chliniciúil meitiliúcháin ctDNA i strataiú riosca, i dtreorú cinntí cóireála agus i monatóireacht luath ar athiompú i gcéimeanna I-III ailse cholaireicteach, áiríodh sa fhoireann taighde 299 othar a raibh ailse cholaireicteach céim I-III orthu a ndearnadh obráid radacach orthu agus a bhailigh samplaí fola ag gach pointe leantach (trí mhí óna chéile) laistigh de sheachtain roimh an obráid, mí amháin tar éis na máinliachta, agus i dteiripe chúnta iar-obráide le haghaidh tástála dinimiciúil ctDNA fola.
Ar dtús, fuarthas amach gur fhéadfadh tástáil ctDNA an riosca athfhillte a thuar go luath in othair ailse cholaireicteach, idir réamh-obráid agus go luath ina diaidh. Bhí dóchúlacht níos airde athfhillte iar-obráide ag othair a raibh ctDNA dearfach acu roimh obráid ná othair a raibh ctDNA diúltach acu roimh obráid (22.0% > 4.7%). Rinne tástáil ctDNA luath iar-obráide fós réamhaisnéis ar riosca athfhillte: mí tar éis resection radacach, bhí 17.5 uair níos mó seans ann go n-athfhillteofaí othair a raibh ctDNA dearfach acu ná othair dhiúltacha; fuair an fhoireann amach freisin gur fheabhsaigh tástáil ctDNA agus CEA le chéile feidhmíocht maidir le hathlaontas a bhrath beagán (AUC=0.849), ach ní raibh an difríocht suntasach i gcomparáid le tástáil ctDNA (AUC=0.839) ina haonar. Ní raibh an difríocht suntasach i gcomparáid le ctDNA ina aonar (AUC=0.839).
Is é céimniú cliniciúil in éineacht le fachtóirí riosca an príomhbhunús faoi láthair le haghaidh strata riosca othair ailse, agus sa pharaidím reatha, tá líon mór othar fós ag athiompú [4], agus tá géarghá le huirlisí strata níos fearr toisc go bhfuil róchóireáil agus tearcchóireáil ann ag an am céanna sa chlinic. Bunaithe air seo, rinne an fhoireann othair a raibh ailse cholaireicteach céim III orthu a aicmiú i bhfoghrúpaí éagsúla bunaithe ar mheasúnú riosca athiompaithe cliniciúil (ardriosca (T4/N2) agus ísealriosca (T1-3N1)) agus tréimhse cóireála cúnta (3/6 mhí). Fuair ​​an anailís amach go raibh ráta athiompaithe níos ísle ag othair sa fhoghrúpa ardriosca d’othair ctDNA-dearfacha má fuair siad sé mhí de theiripe cúnta; sa fhoghrúpa ísealriosca d’othair ctDNA-dearfacha, ní raibh aon difríocht shuntasach idir an timthriall cóireála cúnta agus torthaí othar; cé go raibh prognóis i bhfad níos fearr ag othair ctDNA-dhiúltacha ná othair ctDNA-dearfacha agus tréimhse níos faide gan athiompú iar-obráide (RFS); ailse cholaireicteach céim I agus céim II ísealriosca Ní raibh aon athiompú ag aon othar ctDNA-dhiúltach laistigh de dhá bhliain; dá bhrí sin, meastar go ndéanfar srathú riosca a bharrfheabhsú tuilleadh agus athiompú a thuar níos fearr trí chomhtháthú ctDNA le gnéithe cliniciúla.

Fíor 1. Anailís ctDNA plasma ag POM1 chun athiompú ailse cholaireicteach a bhrath go luath
Léirigh torthaí breise ó thástáil dinimiciúil ctDNA go raibh an riosca athiompaithe i bhfad níos airde in othair a raibh tástáil dhearfach ctDNA dinimiciúil acu ná in othair a raibh ctDNA diúltach acu le linn chéim monatóireachta athiompaithe an ghalair tar éis cóireála cinntithigh (tar éis obráid radacach + teiripe chúnta) (Fíor 3ACD), agus gur féidir le ctDNA athiompú meall a léiriú suas le 20 mí níos luaithe ná íomháú (Fíor 3B), rud a thugann an fhéidearthacht athiompaithe an ghalair a bhrath go luath agus idirghabháil thráthúil a dhéanamh.

Fíor 2. anailís ctDNA bunaithe ar chohórt fadaimseartha chun athiompú ailse cholaireicteach a bhrath

“Tá líon mór staidéar ar leigheas aistriúcháin i ailse cholaireicteach i gceannas ar an disciplín, go háirithe léiríonn tástáil MRD bunaithe ar ctDNA acmhainneacht mhór chun bainistíocht iar-obráide othair ailse cholaireicteach a fheabhsú trí strátúcháin riosca athiompaithe a chumasú, cinntí cóireála a threorú agus monatóireacht luath ar athiompaithe.”

Is é an buntáiste a bhaineann le meitiliú DNA a roghnú mar mharcóir MRD nuálach thar bhrath sócháin ná nach bhfuil gá le scagadh seicheamhú iomlán an ghéanóim ar fhíocháin meall, go n-úsáidtear é go díreach le haghaidh tástála fola, agus go seachnaítear torthaí dearfacha bréagacha mar gheall ar bhrath sócháin shómacha a thagann ó fhíocháin ghnáth, galair neamhurchóideacha, agus hematopoiesis clónúil.
Deimhníonn an staidéar seo agus staidéir ghaolmhara eile gurb é tástáil MRD bunaithe ar ctDNA an fachtóir riosca neamhspleách is tábhachtaí maidir le hathiompú ailse cholaireicteach céim I-III agus gur féidir é a úsáid chun cabhrú le cinntí cóireála a threorú, lena n-áirítear “ardú” agus “íosghrádú” teiripe chúnta. Is é MRD an fachtóir riosca neamhspleách is tábhachtaí maidir le hathiompú tar éis obráide le haghaidh ailse cholaireicteach céim I-III.
Tá réimse na tástálacha MRD ag athrú go mear le roinnt measúnuithe nuálacha, an-íogaire agus sonracha bunaithe ar eipigéineolaíocht (meitiliú DNA agus blúireamaíocht) agus géanómaíocht (seicheamhú spriocdhírithe thar a bheith domhain nó seicheamhú an ghéanóim iomláin). Táimid ag súil go leanfaidh ColonAiQ® de bheith ag eagrú staidéar cliniciúil ar scála mór agus gur féidir leis a bheith ina tháscaire nua ar thástáil MRD a chomhcheanglaíonn inrochtaineacht, ardfheidhmíocht agus inacmhainneacht agus is féidir a úsáid go forleathan i gcleachtas cliniciúil gnáthaimh.”
Tagairtí
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Brath Luath ar Ghalair Iarmharaigh Mhóilíneacha agus Srathú Riosca le haghaidh Ailse Cholaireicteach Céim I go III trí Mheitileáil DNA Meall Imshruthaithe. JAMA Oncol. 2023 Aibreán 20.
[2] “Ualach ailse an cholaireict i measc dhaonra na Síne: an bhfuil sé athraithe le blianta beaga anuas? , Iris Eipidéimeolaíochta na Síne, Imleabhar 41, Uimh. 10, Deireadh Fómhair 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Seicheamhú spriocdhírithe den chéad ghlúin eile ar DNA meall imshruthaithe chun galar iarmharach íosta a rianú in ailse drólainne áitiúil. Ann Oncol. 1 Samhain, 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Teiripe chúnta a bheachtú le haghaidh ailse drólainne neamh-mheastastatach, caighdeáin agus peirspictíochtaí nua. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.