文网站
Nat Med | Nochtann cur chuige il-ómach chun tírdhreach comhtháite meall, imdhíonachta agus miocróbach ailse cholaireicteach a mhapáil an t-idirghníomhaíocht idir an micribhitheam agus an córas imdhíonachta
Cé gur rinneadh staidéar fairsing le blianta beaga anuas ar bhithmharcóirí le haghaidh ailse drólainne príomhúil, ní bhraitheann treoirlínte cliniciúla reatha ach ar stáitseáil nód limfe meall agus ar bhrath lochtanna deisiúcháin mí-oiriúnaithe DNA (MMR) nó éagobhsaíocht micrea-shatailíte (MSI) (chomh maith le tástáil phaiteolaíochta caighdeánach) chun moltaí cóireála a chinneadh. Thug taighdeoirí faoi deara easpa comhlachais idir freagairtí imdhíonachta bunaithe ar léiriú géine, próifílí miocróbacha, agus stróma meall i gcohórt ailse cholaireicteach Atlas Géanóim Ailse (TCGA) agus marthanacht othar.
De réir mar a chuaigh an taighde ar aghaidh, tuairiscíodh go bhfuil baint shuntasach ag tréithe cainníochtúla ailse cholaireicteach phríomhúil, lena n-áirítear nádúr ceallach, imdhíonachta, strómach nó miocróbach an ailse, le torthaí cliniciúla, ach tá tuiscint theoranta fós ar an gcaoi a mbíonn tionchar ag a n-idirghníomhaíochtaí ar thorthaí othar.
Chun an gaol idir castacht feinitíopach agus toradh a anailísiú, d'fhorbair agus bhailíochtú foireann taighdeoirí ó Institiúid Taighde Leighis Sidra i gCatar scór comhtháite (mICRoScore) le déanaí a shainaithníonn grúpa othar a bhfuil rátaí marthanais mhaithe acu trí shaintréithe an mhicribhitheolaíochta agus tairiseacha diúltaithe imdhíonachta (ICR) a chomhcheangal. Rinne an fhoireann anailís gheanómach chuimsitheach ar shamplaí reoite úra ó 348 othar a raibh ailse cholaireicteach phríomhúil orthu, lena n-áirítear seicheamhú RNA siadaí agus fíochán sláintiúil cholaireicteach meaitseáilte, seicheamhú eisóim iomlán, seicheamhú géine gabhdóra T-chealla domhain agus rRNA baictéarach 16S, agus seicheamhú géanóm iomlán an siadaí mar fhorlíonadh chun an micribhitheolaíocht a thréithriú tuilleadh. Foilsíodh an staidéar in Nature Medicine mar “Atlas comhtháite siadaí, imdhíonachta agus micribhitheolaíochta ailse drólainne”.
Airteagal foilsithe i Nature Medicine
Forbhreathnú ar AC-ICAM
Bhain taighdeoirí úsáid as ardán géanómach ortagónach chun samplaí meall úra reoite a anailísiú agus chun fíochán sláintiúil colon cóngarach (péirí meall-gnáth) a mheaitseáil ó othair a raibh diagnóis histeolaíoch ailse colon orthu gan teiripe chórasach. Bunaithe ar sheicheamhú iomlán exome (WES), rialú cáilíochta sonraí RNA-seq, agus scagadh critéir chuimsithe, coinníodh sonraí géanómacha ó 348 othar agus úsáideadh iad le haghaidh anailíse iartheachtach le meánfhaireachán de 4.6 bliana. Thug an fhoireann taighde Sidra-LUMC AC-ICAM: Léarscáil agus treoir maidir le hidirghníomhaíochtaí imdhíonachta-ailse-micribhithe (Fíor 1) ar an acmhainn seo.
Aicmiú móilíneach ag baint úsáide as ICR
Agus sraith modúlach marcóirí géiniteacha imdhíonachta á nglaoch orthu le haghaidh faireachas imdhíonachta leanúnach ailse, ar a dtugtar tairiseach imdhíonachta an diúltaithe (ICR), rinne an fhoireann taighde an ICR a bharrfheabhsú trína chomhdhlúthú i bpainéal 20 géin a chlúdaíonn cineálacha éagsúla ailse, lena n-áirítear meileanoma, ailse lamhnáin, agus ailse chíche. Tá baint ag ICR le freagairt imdhíoneolaíochta i réimse cineálacha ailse freisin, lena n-áirítear ailse chíche.
Ar dtús, rinne na taighdeoirí bailíochtú ar síniú ICR an chohóirt AC-ICAM, ag baint úsáide as cur chuige comhaicmithe bunaithe ar ghéin ICR chun an cohórt a aicmiú i dtrí bhraisle/fhochineál imdhíonachta: ICR ard (meall te), ICR meánach agus ICR íseal (meall fuar) (Fíor 1b). Thréithrigh na taighdeoirí an claonadh imdhíonachta a bhaineann le fochineálacha móilíneacha comhthola (CMS), aicmiú ailse drólainne bunaithe ar thrascríbhinní. Áiríodh ar na catagóirí CMS CMS1/imdhíonachta, CMS2/canónach, CMS3/meitibileach agus CMS4/mesenchymal. Léirigh anailís go raibh comhghaol diúltach ag scóir ICR le conairí áirithe cealla ailse i ngach fochineál CMS, agus níor breathnaíodh comhghaolta dearfacha le conairí imdhíon-choscacha agus strómacha ach i meall CMS4.
I ngach CMS, ba mhó líon na bhfo-thacar cealla marfóra nádúrtha (NK) agus cealla T i bhfochineálacha imdhíonachta arda ICR, le héagsúlacht níos mó i bhfo-thacar leukocyte eile (Fíor 1c). Bhí OS agus PFS difriúil ag fochineálacha imdhíonachta ICR, le méadú forásach ar ICR ó íseal go hard (Fíor 1d), rud a bhailíochtú ról prognóiseach ICR in ailse cholaireicteach.
Fíor 1. Dearadh staidéir AC-ICAM, síniú géine a bhaineann leis an gcóras imdhíonachta, fochineálacha imdhíonachta agus móilíneacha agus marthanacht.
Gabhann ICR cealla T atá saibhrithe le meall agus atá aimplithe go clónúil
Níor tuairiscíodh ach mionlach de chealla T a ionraíonn fíochán meall a bheith sainiúil do antaiginí meall (níos lú ná 10%). Dá bhrí sin, tugtar cealla T seasmhaí (cealla T seasmhaí) ar fhormhór na gcealla T intreach-meall. Breathnaíodh an comhghaol is láidre le líon na gcealla T traidisiúnta le TCRanna táirgiúla i bhfo-dhaonraí cealla strómacha agus leukocyte (arna mbrath ag RNA-seq), ar féidir iad a úsáid chun fo-dhaonraí cealla T a mheas (Fíor 2a). Sna braislí ICR (aicmiú foriomlán agus CMS), breathnaíodh an clónúlacht is airde de TCRanna SEQ imdhíonachta sna grúpaí ICR-ard agus fochineál CMS CMS1/imdhíonachta (Fíor 2c), leis an gcion is airde de meall ICR-ard. Ag baint úsáide as an trascríbhinn iomlán (18,270 géin), bhí sé ghéin ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, agus CXCL10) i measc na deich ngéin is fearr a raibh baint dhearfach acu le clónúlacht SEQ imdhíonachta TCR (Fíor 2d). Bhí comhghaol níos láidre idir clónacht TCR ImmunoSEQ agus formhór na ngéinte ICR ná na comhghaolta a breathnaíodh ag baint úsáide as marcóirí CD8+ atá freagrach do meall (Fíor 2f agus 2g). Mar fhocal scoir, tugann an anailís thuas le fios go ngabhann an síniú ICR láithreacht cealla T atá saibhrithe le meall agus atá aimplithe go clónúil agus go bhféadfadh sé a impleachtaí prognóiseacha a mhíniú.
Fíor 2. Méadrachtaí TCR agus comhghaol le géinte a bhaineann leis an gcóras imdhíonachta, fochineálacha imdhíonachta agus móilíneacha.
Comhdhéanamh an mhicribhióim i bhfíocháin shláintiúla agus ailse an cholúin
Rinne na taighdeoirí seicheamhú rRNA 16S ag baint úsáide as DNA a baineadh as fíochán meall meaitseáilte agus fíochán sláintiúil den cholún ó 246 othar (Fíor 3a). Chun bailíochtú a dhéanamh, rinne na taighdeoirí anailís freisin ar shonraí seicheamhú géine rRNA 16S ó 42 sampla meall breise nach raibh DNA gnáth meaitseáilte ar fáil iontu lena n-anailísiú. Ar dtús, rinne na taighdeoirí comparáid idir flúirse choibhneasta an fhlóra idir meall meaitseáilte agus fíochán sláintiúil den cholún. Bhí méadú suntasach ar Clostridium perfringens sna meall i gcomparáid leis na samplaí sláintiúla (Fíor 3a-3d). Ní raibh aon difríocht shuntasach in éagsúlacht alfa (éagsúlacht agus flúirse speiceas i sampla amháin) idir samplaí meall agus samplaí sláintiúla, agus breathnaíodh laghdú beag ar éagsúlacht mhiocróbach i meall a raibh ICR ard acu i gcomparáid le meall a raibh ICR íseal acu.
Chun naisc chliniciúla ábhartha idir próifílí miocróbacha agus torthaí cliniciúla a bhrath, bhí sé mar aidhm ag na taighdeoirí sonraí seicheamhú géine 16S rRNA a úsáid chun gnéithe micribhioma a shainaithint a thuarann marthanacht. Ag AC-ICAM246, rith na taighdeoirí samhail aischéimnithe OS Cox a roghnaigh 41 gné le comhéifeachtaí neamh-nialasacha (a bhaineann le riosca mortlaíochta difreálach), ar a dtugtar aicmitheoirí MBR (Fíor 3f).
Sa chohórt oiliúna seo (ICAM246), bhí scór MBR íseal (MBR<0, MBR íseal) bainteach le riosca báis i bhfad níos ísle (85%). Dheimhnigh taighdeoirí an bhaint idir MBR íseal (riosca) agus OS fada i ndá chohórt a bailíochtú go neamhspleách (ICAM42 agus TCGA-COAD). (Fíor 3) Léirigh an staidéar comhghaol láidir idir cocci endogastric agus scóir MBR, a bhí cosúil i bhfíochán meall agus i bhfíochán sláintiúil an colon.
Fíor 3. Micribhitheolaíocht i bhfíocháin meall agus sláintiúla agus an gaol le ICR agus marthanacht othar.
Conclúid
Cumasaíonn an cur chuige il-ómach a úsáideadh sa staidéar seo braiteadh agus anailís críochnúil ar shíniú móilíneach na freagartha imdhíonachta in ailse cholaireicteach agus nochtann sé an t-idirghníomhú idir an micribhitheom agus an córas imdhíonachta. Léirigh seicheamhú domhain TCR ar fhíocháin meall agus shláintiúla gur féidir éifeacht prognóiseach ICR a bheith mar gheall ar a chumas clóin chealla T atá saibhrithe le meall agus b'fhéidir antaigin meall-shonracha a ghabháil.
Trí chomhdhéanamh miocribhióim meall a anailísiú ag baint úsáide as seicheamhú géine 16S rRNA i samplaí AC-ICAM, shainaithin an fhoireann síniú miocribhióim (scór riosca MBR) a raibh luach láidir prognóiseach aige. Cé gur díorthaigh an síniú seo ó shamplaí meall, bhí comhghaol láidir idir coleactam sláintiúil agus scór riosca MBR meall, rud a thugann le fios go bhféadfadh an síniú seo comhdhéanamh miocribhióim gut na n-othar a ghabháil. Trí na scóir ICR agus MBR a chomhcheangal, bhí sé indéanta bithmharcóir il-ómach mac léinn a aithint agus a bhailíochtú a thuarann marthanacht in othair a bhfuil ailse drólainne orthu. Soláthraíonn tacar sonraí il-ómach an staidéir acmhainn chun bitheolaíocht ailse drólainne a thuiscint níos fearr agus chun cabhrú le cur chuige teiripeacha pearsantaithe a aimsiú.
Am an phoist: 15 Meitheamh 2023
Socruithe príobháideachta