Nat Med | Cur chuige il-omics chun an meall comhtháite a mhapáil

Nat Med | Léiríonn cur chuige il-omics chun an meall comhtháite, an tírdhreach imdhíonachta agus miocróbach ailse cholaireicteach a mhapáil an idirghníomhaíocht idir an micribhitheas leis an gcóras imdhíonachta
Cé go ndearnadh staidéar forleathan le blianta beaga anuas ar bhithchomharthaí le haghaidh ailse príomhúil drólainne, ní bhíonn na treoirlínte cliniciúla reatha ag brath ach ar lochtanna nód-metastasis meall-lymph nó ar lochtanna deisiú mí-oiriúnaithe DNA (MMR) nó éagobhsaíocht micrea-mhóilíneach (MSI) (sa bhreis ar thástáil chaighdeánach paiteolaíochta) chun moltaí cóireála a chinneadh. Thug taighdeoirí faoi deara go bhfuil easpa comhcheangailte idir freagairtí imdhíonachta bunaithe ar ghéin, próifílí miocróbacha, agus stroma meall i gcohórt ailse cholaireicteach an ghéanóm ailse (TCGA) agus marthanacht othar.

De réir mar a chuaigh taighde chun cinn, tuairiscíodh go bhfuil comhghaolú suntasach idir tréithe cainníochtúla ailse cholaireicteach, lena n -áirítear ailse cheallach, imdhíonachta, stromal, nó miocróbach na hailse, ach tá tuiscint theoranta fós ar an gcaoi a dtéann a n -idirghníomhaíochtaí i bhfeidhm ar thorthaí othar.
Chun an gaol idir castacht agus toradh feinitíopach a dhíspreagadh, d'fhorbair agus bhailigh foireann taighdeoirí ó Institiúid Taighde Leighis Sidra i Qatar scór comhtháite (micreascórais) le déanaí a aithníonn grúpa othar a bhfuil rátaí maithe marthanais acu trí thréithe micribhitheasa agus bunchinní diúltú imdhíonachta (ICR) a chomhcheangal. Rinne an fhoireann anailís ghéanómaíochta chuimsitheach ar shamplaí úra reoite ó 348 othar a raibh ailse phríomhúil cholaireicteach acu, lena n-áirítear seicheamhú RNA de siadaí agus fíochán sláintiúil colaireicteach, seicheamhú iomlán, gabhdóir domhain T-chill agus 16S baictéarach baictéarach rRNA géine a fhorlíonadh, a fhorlíonadh trí sheicheamhán géineas meall a chur chun cinn chun an seicheamhú mic léinn a chur chun cinn. Foilsíodh an staidéar i Nature Medicine mar “Atlas Comhtháite, Atlas Imdhíonachta agus Microbiome ar ailse drólainne”.

Airteagal Foilsithe i Nature Leigheas

Forbhreathnú AC-ICAM

D'úsáid taighdeoirí ardán géanómach orthogonal chun anailís a dhéanamh ar shamplaí úra reoite reoite agus chun fíochán sláintiúil sláintiúil (péirí meall-ghnáth) a mheaitseáil ó othair le diagnóis histologic ar ailse drólainne gan teiripe sistéamach. Bunaithe ar sheicheamhú iomlán (WES), rialú cáilíochta sonraí RNA-seq, agus scagthástáil critéir chuimsithe, coinníodh sonraí géanómacha ó 348 othar agus úsáideadh iad le haghaidh anailíse iartheachtacha le hobair leantach meánach de 4.6 bliana. D'ainmnigh an fhoireann taighde an acmhainn seo Sidra-lumc AC-ICAM: léarscáil agus treoir maidir le hidirghníomhaíochtaí imdhíonachta-micrea-mhiocróib (Figiúr 1).

Aicmiú móilíneach ag úsáid ICR

Ag gabháil sraith modúlach de mharcóirí géiniteacha imdhíonachta le haghaidh imdhíonachta ailse leanúnach, ar a dtugtar an tairiseach imdhíonachta diúltaithe (ICR), rinne an fhoireann taighde an ICR a bharrfheabhsú trí é a chomhdhlúthú i bpainéal 20 géine a chlúdaíonn cineálacha éagsúla ailse, lena n-áirítear melanoma, ailse lamhnán, agus ailse chíche. Bhí baint ag ICR freisin le freagairt imdhíteiripe i gcineálacha éagsúla ailse, lena n -áirítear ailse chíche.

Ar an gcéad dul síos, bhailigh na taighdeoirí síniú ICR an chohórt AC-ICAM, ag baint úsáide as cur chuige comh-aicmithe géine-bhunaithe chun an cohórt a rangú i dtrí bhraisle/fotheidil imdhíonachta: ard ICR (siadaí te), meán-ICR agus ICR íseal (siadaí fuar) (Figiúr 1B). Bhí taighdeoirí mar thréith ag an claonadh imdhíonachta a bhain le fotheidil mhóilíneacha comhdhearcaidh (CMS), aicmiú bunaithe ar ailse drólainne-bhunaithe. I measc na gcatagóirí CMS bhí CMS1/imdhíonacht, CMS2/Canonical, CMS3/Metabolic agus CMS4/Mesenchymal. Léirigh an anailís go raibh scóir ICR comhghaolaithe go diúltach le conairí áirithe cille ailse i ngach fotheideal CMS, agus níor breathnaíodh comhghaolta dearfacha le conairí imdhíonachta agus stromal ach amháin i siadaí CMS4.

I ngach CM, bhí an raidhse de fhothacairí cille agus cille T -nádúrtha (NK) is airde i bhfotheidil ard -imdhíonachta ICR, le héagsúlacht níos mó i bhfo -thacair leukocyte eile (Figiúr 1C).

Figiúr 1. Dearadh staidéir AC-ICAM, síniú géine a bhaineann le himdhíonacht, fotheidil imdhíonachta agus mhóilíneach agus marthanacht.
Gabhfaidh ICR cealla T meall-shaibhrithe, aimplithe clónaithe
Níor tuairiscíodh ach mionlach de chealla T a insíothlaíonn fíochán meall a insíothlú go sonrach le haghaidh antaiginí meall (níos lú ná 10%). Dá bhrí sin, tagraítear do thromlach na gceall T-meall T mar chealla T-fhéachadóra (cealla T standstander). Breathnaíodh an comhghaol is láidre le líon na ngnáthchealla T le TCRanna táirgiúla i bhfo-chomhdhaonraí cille stromal agus leukocyte (a bhraitear ag RNA-seq), ar féidir iad a úsáid chun fo-chomhphobail T (Figiúr 2A) a mheas. Sna braislí ICR (aicmiú foriomlán agus CMS), breathnaíodh an chlónnacht is airde de TCRanna imdhíonachta SEQ sa ICR-ard agus grúpaí CMS CMS1/grúpaí imdhíonachta (Figiúr 2C), leis an gcéatadán is airde de na siadaí ICR ard. Ag baint úsáide as an trascríobh iomlán (18,270 géinte), bhí sé ghéin ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, agus CXCL10) i measc na ndeich ngéinte is fearr a raibh baint dhearfach acu le clonality seq imdhíonachta TCR (Figiúr 2D). Bhí comhghaolú níos láidre ag clonality Immunoseq TCR leis an gcuid is mó de na géinte ICR ná na comhghaolta a breathnaíodh ag baint úsáide as marcóirí CD8+ atá freagrach as meall (Figiúr 2F agus 2G). Mar fhocal scoir, tugann an anailís thuas le fios go dtagann síniú ICR le láithreacht meall-shaibhrithe, cealla T atá méadaithe go clónáilte agus go bhféadfadh sé a impleachtaí prognóiseacha a mhíniú.

Figiúr 2. Méadrachtaí TCR agus comhghaol le géinte a bhaineann le himdhíonacht, fotheidil imdhíonachta agus mhóilíneacha.
Comhdhéanamh micribhitheasa i bhfíocháin ailse shláintiúla agus drólainne
Rinne na taighdeoirí seicheamhú rRNA 16S ag baint úsáide as DNA a baineadh as meall comhoiriúnaithe agus fíochán sláintiúil idirstad ó 246 othar (Figiúr 3A). Le haghaidh bailíochtaithe, rinne na taighdeoirí anailís freisin ar shonraí seicheamhaithe géine rRNA 16S ó 42 sampla meall breise nár mheaitseáil gnáth -DNA ar fáil le haghaidh anailíse. Ar an gcéad dul síos, rinne na taighdeoirí comparáid idir an raidhse coibhneasta de fhlóra idir siadaí comhoiriúnaithe agus fíochán sláintiúil idirstad. Méadaíodh Clostridium perfringens go mór sna siadaí i gcomparáid leis na samplaí sláintiúla (Figiúr 3A-3D). Ní raibh aon difríocht shuntasach idir éagsúlacht alfa (éagsúlacht agus raidhse speiceas i sampla amháin) idir samplaí meall agus sláintiúla, agus breathnaíodh laghdú measartha ar éagsúlacht mhiocróbach i siadaí ICR-ard i gcomparáid le siadaí ICR-íseal.
Chun cumainn atá ábhartha go cliniciúil a bhrath idir próifílí miocróbacha agus torthaí cliniciúla, bhí sé mar aidhm ag na taighdeoirí sonraí seicheamhacha géine 16S rRNA a úsáid chun gnéithe micribhitheasa a aithint a thuar marthanacht. Ag AC-ICAM246, reáchtáil na taighdeoirí samhail aischéimnithe OS Cox a roghnaigh 41 ghné le comhéifeachtaí neamh-nialas (a bhaineann le riosca mortlaíochta difreálach), ar a dtugtar aicmithe MBR (Figiúr 3F).
Sa chohórt oiliúna seo (ICAM246), bhí scór íseal MBR (MBR <0, MBR íseal) bainteach le riosca báis i bhfad níos ísle (85%). Dheimhnigh taighdeoirí an comhcheangal idir MBR íseal (riosca) agus OS fada in dhá chohórt atá bailíochtaithe go neamhspleách (ICAM42 agus TCGA-Coad). (Figiúr 3) Léirigh an staidéar comhghaol láidir idir scóir COCCI agus MBR endogastric, a bhí cosúil le meall agus fíochán idirstad sláintiúil.

Figiúr 3. Microbiome i meall agus fíocháin shláintiúla agus an gaol le ICR agus le marthanacht na n -othar.
Deireadh
Cumasaíonn an cur chuige il-omics a úsáidtear sa staidéar seo braite agus anailís chríochnúil ar shíniú mhóilíneach an fhreagra imdhíonachta in ailse cholaireicteach agus nochtann sé an idirghníomhaíocht idir an micribhitheas agus an córas imdhíonachta. Léirigh seicheamhú domhain TCR meall agus fíochán sláintiúil go bhféadfadh éifeacht phrognóiseach ICR a bheith mar gheall ar a chumas chun clóin chill T antaigin-shonrach a shaibhriú agus a bheith meallta.

Trí anailís a dhéanamh ar chomhdhéanamh microbiome meall ag baint úsáide as seicheamhú géine rRNA 16S i samplaí AC-ICAM, d'aithin an fhoireann síniú micribhitheasa (scór riosca MBR) le luach láidir prognóiseach. Cé gur díorthaíodh an síniú seo ó shamplaí meall, bhí comhghaol láidir idir Colorectum Sláintiúil agus Scór Riosca MBR, ag tabhairt le tuiscint go bhféadfadh an síniú seo comhdhéanamh miocrób na n -othar a ghabháil. Trí na scóir ICR agus MBR a chur le chéile, bhíothas in ann bithchomharthaí mac léinn il-omic a aithint agus a bhailíochtú a thuar go mairfidh othair le hailse drólainne. Soláthraíonn tacar sonraí il-omic an staidéir acmhainn chun tuiscint níos fearr a fháil ar bhitheolaíocht ailse drólainne agus chun cabhrú le cur chuige teiripeach pearsantaithe a fháil amach.

Tagairt:
Roelands, J., Kuppen, PJK, Ahmed, Ei et al. Atlas meall comhtháite, imdhíonachta agus miocrób ailse drólainne. Nat Med 29, 1273–1286 (2023).